context10 분자조작과 신약

Manipulating Molecules and Designing Drugs
2004 Dec
Yongsik Lee
Steroids

Progesterone vs. Norethynodrel
Inhibition of ovulation
Carl Djerassi
Professor (b. 1923)
The son of Jewish physicians, Carl Djerassi grew up in pre-war Vienna and fled the Nazis in 1938. When he was 16 years old, he arrived in New York penniless. A few years later, he graduated Phi Beta Kappa from Kenyon College in Ohio.
His first job was as a junior chemist with the Swiss pharmaceutical company Ciba, where he was part of the team credited with the discovery of the antihistamine Pyribenzamine. He obtained his Ph.D. at the University of Wisconsin and then went to work at a little known Syntex lab in Mexico City.
Prof. Carl Djerassi (Stanford U)
It was there, in 1951, that Djerassi directed the synthesis of the first oral contraceptive for women and became known throughout the world as the "father of the birth- control pill."
For this achievement he received the National Medal of Science, the first Wolf Prize in Chemistry and was inducted into the National Inventors Hall of Fame. Since 1959, Djerassi has been Professor of Chemistry at Stanford University, while also serving as president of Syntex Research. He is the founder of Zoecon, a company that develops approaches to insect control.
Most recently, Djerassi has turned from practicing chemistry to writing books, publishing a collection of short stories, poems, a scientific autobiography, a collection of memoirs and several novels.
Djerassi also runs The Djerassi Resident Artists Program near Woodside, which provides residencies and studio space for artists in the visual arts, literature, choreography and music.
Properties of the pill

Transport of the pill
Patches
Timed release - 임플라논

문제점
Methotrexate
-mifepriston과 비슷한 결과를 보이는 유사물질
-암치료 및 관절염 치료에 투여 되던 약
-비타민 B를 막아 세포성장과 분할을 방해
태아와 태반의 발달을 방해
-전문의 누구나 사용. 널리 이용
-FDA의 승인을 받았기 때문에 원래 상술된 의도와 다른 “off label” 사용을 포함한 어떤 목적으로도 사용가능… 남용될 우려가 있음.
Thalidomide Story
약의 시험형태
생물학적 분비액 속의 불법약의 존재여부
약 사용의 안정성

Thalidomide
Thalidomide의 개발 및 판매
새로운 항생제의 개발
(독일 Chemi Grunenthal)

당시 사용되는 항생제의 유사물질 발견

생쥐, 쥐, 기니피그, 토끼 4종에 대한 시험

안정판단

판매

해표지증
Thalidomide 사용의 결과 (유럽)
5년후
독일의 소아과 의사에 의해 유아의 해표지증의 증가 발견
해표지증의 증상
지느러미 모양의 수족
심한 기형의 수족
수족의 형성이 불가능하도록 뼈 발달이 덜 됨
원인
임산부의 입덧 및 메스꺼움의 억제를 위해 임신 초기 3개월간 Thalidomide의 복용
결과
약 10,000명의 Thalidomide baby.

Thalidomide 사용의 결과 (미국)
미국에서의 Thalidomide
FDA의 약물학자 Dr. Frances Kelsey
Thalidomide가 안정하지 못하다는 이유로 미국 내 판매금지

미국 내에는 적은 수의 Thalidomide baby

약 시험과정의 제정
매우 복잡한 미국 FDA의 시험과정 채택

1998년 중반 FDA는 나병의 치유제로 Thalidomide를 의약품으로 승인하였다. 이 약은 종양을 치유하기도 하지만 혈관확장을 방해하고, 임산부의 복용 시 기형아의 출산 등의 여러 가지 부작용을 가지는데도 불구하고 이를 승인
Thalidomide의 제기

새롭게 발견된 Thalidomide의 효과

AIDS 바이러스의 복제 저지
AIDS 및 결핵환자의 격렬한 체증감소
AIDS, 구강궤양 종기, 나병환자의 외상 치유
일부 종양에 대한 효과적 감소
일반적인 형태로 시력을 잃는 것을 예방
다발성골수증에 탁월한 항암효과
유방암, 전립선암과 같은 고형암에서도 보다 향상된 항암효과

약의 Chirality
1979년 Bonn Univ.(독일)
Optical Isomers 중 하나만 선천적 기형을 유발하며, 다른 하나는 약으로 사용하여도 괜찮다.

Other Research
각개의 Optical Isomer는 쉽게 다른 형태로 변화하므로 한 구조의 약만을 시판한다 하여도 이는 위험하다.

Drug Testing and Approval

약의 개발과정
In vitro 연구
가망성 있는 후보
화학, 화공학자 ? 품질관리와 대량생산의 가능성
제약학자 ? 효과적인 투약방법, 안정성, 저장수명
경제학자, 시장전문가, 특허대리인 ? 이익에 대한 가망성
실험
약의 효능, 안정성, 복용량, 부작용을 결정
독성실험 이용

시험 동물의 50%의 치사량 LD50
Animal Test

동물 애호가들은 동물보호에 대한 무관심의 예로 LD50 을 표준으로 제시하고 있다. 또 다른 사람들은 이러한 기준은 약품 안정성과 효과를 보증하기 위해 필요하다고 주장한다.
약의 개발과정
임상연구
Phases 1.
건강한 남자지원자
다양한 양의 약을 한번, 반복 복용
다른 약과의 상호작용을 밝힘
Phases 2.
작은 수의 집단
비활성 모조품인 위약과 진짜약을 섞어서 연구
결과해석의 편견을 제거
Phases 3.
제조과정의 확대
약의 안정도 판단
대규모 임상조사는 남녀, 노소,임산부와 유아… 등에 따라 현저히 다른 효과를 가지므로 대단히 중요하다.

Double Blind Testing
2번째 임상실험에서는 Double-Blind Testing이 이용된다
Double-Blind Testing(이중맹검법)
약의 효능연구에 환자와 의사가 모르게(2중으로) 위약과 진짜약을 각각 환자에게 투여하여 진짜약의 효과에서 위약을 효과를 뺀 정도를 약을 효과로 삼는 방법
사용하는 이유
결과해석의 편견을 제거하기 위해서
플라시보 효과
Single-Blind Testing(단순맹검법)
환자나 의사 중 한 쪽에만 투약내용을 알리지 않는 경우

약의 개발에서 판매까지
만약 1000개의 화합물이라면

동물실험통과 ? 20개

사람에 대한 임상실험통과 ? 10개

FDA의 승인 ? 1개

미국 내 판매

문제발생시 판매금지

약의 부작용
판매 후 부작용의 예
Benoxaprofin (관절염 치료제)

8,400 환자 중 1명의 발생율 (0.012%)을 가진 심한 부작용

30,000명의 복용 후에만 알 수 있다.

생명을 연장시키는 약의 경우 매우 높은 가격을 가진다. 이에 대하여 누가 그 비용을 부담할 것인가?

개인

의료보험

제약회사

정부

비싼 약값?
철저한 약의 시험과정에 대한 대가
개발되는 신약의 수는 까다로운 테스트로 인해 줄고,
신약을 판매하기까지는 매운 긴 기간과 많은 비용이 든다.

Streptokinase의 가격 1000달러
심장마비를 소생시킬 가능성을 극적으로 증가시키는 이 약물의 1회분 복용량은 1000달러이다.
이는 의료보험과 의료비를 높이는 원인이다.

A Lottery for Life?

Ben Cheng, a San Francisco AIDS activist :
Lottery가 최선의 방법은 아니지만 약을 분배할 수
있는 가장 공정하면서도 평등한 방법이라고 주장

Bob Chapman, AIDS victim and volunteer :
Lottery에 반대… 질병말기의 사람들이 경쟁을 해야 함

긴 약의 승인 과정의 대가 인간의 생명?
AIDS나 암환자 같은 불치병을 앓는 사람들

미국보다 승인과정이 약한 나라에서 약을 밀수
FDA의 약 승인과정의 임상실험에 참여함으로 신약으로 치료

AIDS치료를 위한 새로운 약의 사용을 약속 받게 하는 사람을 결정하는 복권

실험용약의 사용을 허가하는 FDA의 승인과정 간단히 함

Fast Track
Safety and Standards on the Fast Track
1997년 에 음식과 약에 대한 FDA의 규정을 조금 완화하여, 약의 승인절차를 조금 더 간단히 하는 Fast Track(신속절차)을 결정함.
이를 위해서는 기존의 시판되는 약과의 작용메커니즘이 비슷해야 함을 전제로 함
글리벡 (Greevec) - 항암제
기존의 항암제와 비슷한 메커니즘
내성 형성에 대한 임상실험 결과가 없다.
이레사 ? 폐암치료제
현재 3상 임상실험 중 - 2003년 초에 시판 예정임
동정적 프로그램으로 인해 아시아 550명분 배당

FAST TRACK DESIGNATED PRODUCTS APPROVED
Brand-Name or Generic Prescriptions?
Pioneer drug :
Brand Name을 가지고 시장에 출시되는 first version
Generic version :
pioneer drug와 동등한 효력과 낮은 가격을 갖지만 pioneer drug의 특허권이 20년 지날 때까지 시장에 출시될 수 없다.
20년이란 시간은 특허가 시작된 때부터 시작하는 것이지 그 제품이 시장에 처음 출시될 때부터 시작하는 것이 아니므로 실제 마케팅 기간은 상대적으로 짧아지며 제약회사는 generic drug가 출시되기 전에 R&D 비용을 회수할 시간이 별로 없다.

1984년 국회가 Drug Price Competition과 Patent Restoration Act.를 통과시켰다.

generics에 대해 efficacy and safety testing 실행

Drug 제조 업자는 돈과 시간을 절약

FDA ? pioneer drug에 거의 동등한 generic drug의 guideline 제정
약의 성분명 처방?

Reference
http://www.carecamp.com/ency/ency_cancer_sub02.jsp
Thalidomide의 새로운 제기
http://www.mindtopia.co.kr/mindtopia/mindtopia.htm
Double-Blind Testing
http://www.fda.gov
미국 식품 의약청
http://www.kdra.or.kr/
한국 신약 개발 연구 조합
http://www.bio-support.com/
FDA 및 한국에서 약의 승인과정에 대한 정보
두산세계대백과 EnCyber
LD50의 정의

10.12 Consider This:Losing Weight the Phen-Fen Way
*휀플루라민 -중추신경계에서 세로토닌의 활동을 증가시켜 식욕을 억제.
-비만 치료제로 사용.
-노르아드레날린이라는 또 다른 신경전달물질의 활동에
-작용하는 펜테라민(phenteramine) 약물과 함께 사용.
-펜-휀(phen-fen)의 병합사용은 한 때 미국을 비롯한 서구
사회의 비만약물치료 시장을 석권.
*부작용 -충동성의 증가, 흥분, 불안, 초조, 불면 그리고 심하면 조울증,
우울증 및 정신분열병적 증상, 폐성 고혈압(pulmonary hypertension)
심판막 질환과 연관 미국 FDA에서 판매 및 생산 중지 조치

*여러분이 현재 비만으로 고생하고 있다면 이 약을 복용하겠는가?
10.14 Consider This:Olympic Advantage